คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร ก่อตั้งเมื่อวันที่ 18 มกราคม พ.ศ. 2537 เป็นคณะที่จัดตั้งขึ้นเป็นลำดับที่ 5 ของมหาวิทยาลัยนเรศวร[1] และเป็นคณะแพทยศาสตร์ที่จัดตั้งขึ้นเป็นลำดับที่ 12 ของประเทศไทย[2] โดยในช่วง 10 ปีแรกได้ร่วมมือกับทางโรงพยาบาลสังกัดกระทรวงสาธารณสุขในการร่วมผลิตแพทย์ตามนโยบายการแก้ไขปัญหาการขาดแคลนแพทย์ในส่วนภูมิภาค และหลังจากนั้นคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวรจึงเริ่มพัฒนาโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวร เพื่อเป็นโรงพยาบาลหลักในการทำการเรียนการสอนของนิสิตแพทย์[3][4] โดยมีความร่วมมือระหว่างเครือข่ายศูนย์แพทยศาสตรศึกษาชั้นคลินิก ทั้ง 5 แห่งในการพัฒนาทางด้านวิชาการและบริการร่วมกัน